肝纖維化可回復正常？專業醫師這樣說…

圖翻拍自網路

「醫師 我的肝可以再變軟嗎？」這三十多歲的患者，接受完腹部超音波檢查後，起身時，邊穿著衣服，邊問著。

我心中一陣酸楚不知如何回答，從他病史，有經驗的醫師大概可揣測出他的將來。

記得剛他初到我門診，該是結婚不久後發現肝功能異常，因此就醫檢查。經系列生化，肝炎標記抽血檢驗，證實是一位合併有病毒性Ｂ型與Ｃ型肝炎的患者。此後他就斷斷續續追蹤檢查著，GOT與GPT指數也時高時低，但卻都在一、兩百上下。其間明知不能有有效的成果，他還是偶爾服用著保肝片，也定期來接受腹部超音波檢查。

可惜幾年來，一次一次腹部超音波檢查顯現著肝臟正受著無情的傷害，圖像顯現著從正常、稍有粗糙、到明顯纖維化、表面凹凸不平，血管扭曲，肝臟慢慢變小，一路呈現肝硬化的進行。目前的醫藥卻難提供有效的方法來阻斷這過程，雖然文獻上有採用干擾素治療病毒性肝炎的報告，也有些成果，但是當合併有Ｂ型與Ｃ型肝炎，成績卻是相當差。在沒有更好的情況下，建議著他接受注射治療看看。公式般似的，對這樣的建議，他都說會考慮看看。後來一次在門診，他抱著周歲多的幼兒，淡淡的回說著，實在沒有多餘的錢來接受嘗試性治療，臉龐流露著藍領階級的哀愁，餬口都不容易了，何況那十數萬支出，加上可能的副作用與無法預測的療效。「勞保，該說是健保不是說將來會給付這樣的治療？」有次他問著。心中我暗想著依政府財源拮据狀況，官員上上下下，這早已是被遺忘的新聞，沒人指望這支票了！只有生病的人癡癡望著！

就這樣一年過一年，過段時間，他就會出現在我診間，腹部超音波檢查室。然而依他肝臟變化進行的速度，在可見的將來，或許不用十年，如教科書上的描述，預期在他身上肝硬化的併發症將慢慢一一顯現，腹水、食道靜脈區張…，或是肝癌。而他的小孩可能還沒能上高中。而現有的醫療科技僅能靜待如此悲劇的發生？

「醫師 我的肝可以再變軟嗎？」我實在是不知如何回答！我們有能力阻斷這過程嗎？有可能使硬化現象消除掉嗎？

過去的觀察告訴我們，硬化的肝臟要變回正常好像不太可能，近年的研究似乎漸漸打破這樣的觀念。肝硬化並非一蹴即成，會經過一串纖維化過程，是肝臟疾病持續結痂纖維化的最終結果。記得以前在沒有超音波等儀器的年代，即使抽血檢驗生化異常，通常要一些肝硬化導致的徵候，或併發症出現時，才有辦法診斷出來。而藉著儀器的進展，與病理切片，現在在肝硬化的早期，或說是肝臟在開始纖維化的時候，就可發現診斷出來。在這些病人裡，許多人士沒有任何臨床症狀的，只因為血清檢查發現有病毒性肝炎，加上肝功能稍微異常而已。換句話說，硬化起始的肝纖維化並不等於是肝硬化，它代表是從正常變為硬化的過程，早期並不易辨識。而以肝硬化來描述時，是指肝臟受傷、纖維化已到的相當嚴重程度，肝細胞且形成結節。因此假若能在肝臟纖維化產生時，阻斷其惡化，甚至逆轉已纖維化的部份，肝硬化難題豈不就有解了。這正都醫療生物科技努力的課題。

而要阻斷肝硬化，就得了解它是如何形成。過去十多年，在分子生物學上對細胞與各種分子如何去調控肝臟纖維化的研究，已有相當進展。已知無論何種原因導致肝細胞慢性傷害、發炎後，纖維化會從內皮下層(subendothelial)或是肝小葉中心 ( pericentral fibrosis, hepatic fibrosis)開始，然後蔓延整個肝葉，合併結節形成。這中間主要是肝細胞外結締組織基質(matrix)的改變，間質的積聚，或結痂，也並非是單向、一成不變，而是一種動態的變化。朝著纖維化進展時，所含的膠原成份會變化，漸漸交錯纏繞，導致硬化。纖維化形成機轉裡，肝細胞的受傷、網狀內皮成員Keffer cell 以及肝臟星狀細胞（ hepatic stellate cells，又稱作 Ito cells或Lipocyte )也都扮演一定要角，尤其肝臟裡星狀細胞的活化更可能是關鍵。只要肝臟受傷，這些在肝臟血管竇邊的細胞就會從非活動性轉變、增殖，它們能改變周邊基質組成，繼之收縮與形成纖維。其中也牽扯到好幾種細胞激素、膠原蛋白腜。中間作用是夠複雜的，各細胞間也有paracrine 與 autocrine 相互作用 。動物實驗裡，肝臟上傷的早期，細胞外基質的積聚與星狀細胞活化的相伴，當肝臟傷害緩解，活化的星狀細胞會自然凋亡，暗示著若能調控星狀細胞，或許就可控制纖維化。雖然這樣的觀察不見得全適用於人類，但這更強烈顯示若能調控星狀細胞，以及細胞激素、膠質蛋白腜活性，或許就能發展有效的抗纖維化治療。

在動物的研究支持纖維化可以是可逆的變化，在人類身上，當完全硬化的肝臟，的確見不著纖維消失回復正常結構的狀況，但若僅有纖維化現象，則發現有緩解的報告，這些報告都來至近年臨床觀察結果。其中包括了多種的肝硬化病患，如戒了酒癮的人，免疫性肝炎給予抑制治療，靜脈放血有效治療了鐵質沈積症，Ｂ型肝炎以lamivudine長期治療，干擾素治療Ｃ型與Ｄ型肝炎，或是以ursodiol加上 methotrexate原發性膽道肝硬化等等的研究。在這些自體免疫肝炎、病毒性肝炎、鐵質沈積症，阻塞性黃疸等引起的肝纖維化，接受治療後都有部份的病人，病理檢查發現纖維化有減輕改善，甚至消失的情形。這些也顯示若能除掉、或控制病因，加上給予積極治療，在一些人肝臟纖維硬化過程，是有可能逆行變化的。

不可諱言，距離理想目標，我們還有段相當路途，還有許多疑問仍待解答。這些發現肝臟纖維化有緩解消失現象的研究尚有不少缺失，譬如未能有對照組，病人數目過少，在統計上有所誤差。也常被質疑的是，肝纖維化或硬化，通常是全肝臟性的，但程度上卻會有些差異，同一位患者，在同一時間在不同處取樣檢查，判讀得結解可能會不相同。因此病理組織學上的改善，到底是實質上的進步，還是切片取樣處改變的影響？一些課題也仍有待處理，肝臟纖維化在所有病人身上並無相同的硬化速率，對治療的效果應差異也相當大，病患本身有那些因素與肝硬化進行有關？那些有利於治療？困難雖多，但無論如何，在對抗肝硬化的爭戰裡，似乎看到了些曙光！

以此刻而言，我們擁對抗肝硬化的武器並不多，主要還是集中在針對定病因給予積極治療，譬如肝安能治療Ｂ型肝炎。臨床尚，也嘗試使用過副腎皮質素、秋水仙素等，來阻斷纖維化的進展，效果仍不理想。一些藥物或許能阻斷纖維化其中的一部份，但無法全盤抑制纖維化進展。對抗肝纖維化與硬化，相信還有很長的一段路需要努力。

送著檢查後，起身離去，老是帶著一抹無奈的他。我心中默默祝禱著，他身上病毒作用能減輕，肝硬化的進行能停頓下來，在這壯年歲月，能陪著他的下一代成長，能是家庭、社會的支柱。更祈望著新藥物的發展，讓人不再惶恐面對肝硬化。

緊抱開閉後潘朵拉的寶盒，我們擁有著希望。

「醫師我的肝可以再變軟嗎？」有朝一日，醫師們能大聲肯定的答覆：「是的！我們有辦法，你的肝臟有機會由硬變軟，恢復正常。」
參考資料：

• N Engl J Med  2001;344:418-23.
• Ann Intern Med 1997 Dec 1;127(11):981-5
• N. Engl. J. Med. 1993;328:1828-1835.
• Gastroenterology 1999 Feb;116(2):378-86

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